Silvio Ferraresi

Il secolo del gene. Da Mendel alla postgenomica

La mattina del 26 giugno del 2000, nella East Room della Casa Bianca, Francis Collins, direttore del Progetto Genoma Umano, e Craig Venter, presidente dell’azienda privata Celera, presentarono al presidente Clinton il primo abbozzo del genoma umano: tre miliardi di lettere, corrispondenti a circa 25.000 geni. L’aspettativa che aveva messo in moto una delle più imponenti imprese della Big Science era di poter leggere in quel libro i segreti della natura umana. L’obiettivo era prevenire e curare le malattie genetiche e, come corollario, diventare una sorta di oroscopo del nostro futuro, oltre che l’archivio del nostro passato, delle migrazioni dei nostri avi e il biglietto da visita dei nostri talenti.

Nel 2001 si concludeva l’ultima tappa di una corsa iniziata più di un secolo prima, “il secolo del gene”, come l’ha chiamato Evelyn Fox Keller. Eppure da questa «fine dell’inizio»1 – così la considerava Collins – sono cominciati a venire al pettine diversi nodi che hanno costretto a ripensare l’idea e il ruolo dei geni e ad avviare nuovi progetti per capirli fino in fondo.

La nascita esatta di una scienza è sempre difficile da stabilire. Tuttavia, nel caso della genetica, sono documentate due date incontestabili, l’8 febbraio e l’8 marzo del 1865. In quei due giorni, il monaco moravo Gregor Mendel presentava a Brno le memorie in cui aveva descritto le teorie ricavate dagli esperimenti di incrocio delle piante di pisello. Oltre alle famose leggi che portano il suo nome, Mendel aveva ipotizzato che a monte dei caratteri – come il colore giallo o la consistenza rugosa dei piselli – esistessero delle entità discrete, i Bildungsfähigen Elemente, gli elementi di costruzione delle forme.

Celeberrima è la storia delle sue teorie, che rimasero a prendere polvere per trentacinque anni, prima che, nel 1900, i botanici Carl Correns, Erich von Tschermak e Hugo De Vries le riscoprissero. Le leggi di Mendel non furono più dimenticate e intorno a esse nacque la genetica, mendeliana appunto. Non ebbe un nome prima che, nel 1906, William Bateson la chiamasse “genetica” e che cinque anni dopo il genetista Wilhelm Johannsen definisse “geni” le sue unità, gli Elemente.

Da secoli era viva, intorno ai meccanismi dell’ereditarietà, una disputa tra i preformisti, i quali pensavano che i caratteri fossero già presenti in miniatura, e gli epigenetisti2, per i quali invece operava un processo di sviluppo dinamico, una formazione ex novo degli organi. Anche dopo avere definito la funzione del gene, Johannsen era riluttante a identificarli con una struttura materiale, temendo di ricadere nel preformismo. Si limitò perciò a un’immagine figurata, a considerare il gene una sorta di “unità esplicativa o di calcolo”. Pure gli embriologi, epigenetisti per vocazione, erano riluttanti ad accettare il gene corpuscolare, per ragioni di nuovo legate al preformismo.

Thomas Hunt Morgan – genetista ed embriologo – dimostrò in quel periodo che i geni sono sui cromosomi e sono il fondamento meccanico dell’eredità. Nel 1908, in seguito a esperimenti di mutazione e di incrocio con la drosofila, scoprì quali mutazioni erano ereditabili. Dedusse che alcuni tratti erano legati al sesso, che probabilmente il tratto era trasportato da uno dei cromosomi sessuali e che altri geni erano trasportati su cromosomi specifici.

Il destino della genetica risultò segnato dalla separazione dalla embriologia. Lo scisma dipese dal diverso oggetto delle due discipline: l’embriologia studiava, e ancora studia, fenomeni dinamici, incompatibili con quelle unità discrete e immutabili che sono i geni mendeliani. E la separazione avvenne nonostante coincidessero le origini e la finalità delle due scienze, interessate com’erano a capire l’origine dei tratti di un organismo: «tra i caratteri che ci forniscono i dati e i geni postulati, a cui sono riferiti i caratteri, c’è l’intero campo dello sviluppo embrionale»3, spiegava Morgan.

Negli anni Trenta la genetica era ormai una disciplina matura e i genetisti pensavano di spiegare lo sviluppo embrionale come risultato dell’espressione genica. Per contro, gli embriologi non avrebbero saputo che farsene della genetica fino a quando questa non avesse dimostrato l’esistenza di varianti ereditate e avanzato una teoria che spiegasse come i cromosomi identici delle cellule di un individuo generassero tipi cellulari diversi.

La genetica mendeliana si configura come una disciplina più formale dell’embriologia e più astratta, al punto che era ancora sconosciuta la natura materiale dei geni.

I due decenni successivi – gli anni Quaranta e i Cinquanta – furono decisivi per capire questa natura. Nel 1941 Georges Beadle e Edward Tatum – due genetisti statunitensi – dimostrarono che un gene specifica la produzione di un enzima. Tre anni dopo il medico americano Oswald Avery stabilì che il DNA è il materiale dei geni. Ancora ignoti erano l’architettura del DNA e i meccanismi di trasmissione della sua informazione nella sintesi delle proteine. Ebbe così inizio la “folle caccia” per decifrare la struttura e il funzionamento del DNA, ormai dato per certo come materiale genetico. Le due figure di questa fase che meglio ricordiamo sono James Watson e lo stesso Crick, ma decine di altri scienziati, quasi tutti premiati con il Nobel, furono decisivi per la nascita della biologia molecolare. Le autobiografie scientifiche di Watson e di Crick ricostruiscono gli avvenimenti pubblici e privati di una delle più grandi imprese scientifiche del Novecento. In una di esse – DNA: il segreto della vita – Watson racconta la giornata cruciale, «la mattina del 28 febbraio 1953 quando tutti gli aspetti del modello del DNA erano diventati chiari … i due filamenti della doppia elica dovevano scorrere orientati in direzioni opposte … la vita era ormai una questione di chimica e di fisica»4.

Ma come si passò dalla doppia elica alle proteine, dal genotipo al fenotipo? Si sapeva che l’informazione codificata nel DNA cromosomico era usata per sintetizzare catene di RNA complementari. Queste molecole avrebbero potuto fare da stampo, specificando l’ordine degli aminoacidi delle proteine. Era l’ipotesi giusta perché l’informazione per produrre le proteine passa proprio attraverso l’RNA messaggero. Il flusso di informazione risultava unidirezionale, dal DNA alle proteine. Crick poteva così formulare il dogma centrale della biologia molecolare, ancora valido nella sua sostanza. Ma quale codice permette di tradurre la sequenza di nucleotidi del DNA nella sequenza di aminoacidi delle proteine? Lo avrebbe svelato nel 1965 Marshall Nirenberg.

Il gene che emerge dalla biologia molecolare è una specie di demiurgo che dirige dal centro e dall’alto l’attività della cellula e che al contempo consolida la teoria biologica dominante, il neodarwinismo. Tale concezione è stata espressa persino da François Jacob, che pure aveva introdotto le prime crepe nel determinismo genetico con il modello di regolazione dei geni: «alla consapevole intenzione di uno Spirito si è sostituita la traduzione di un messaggio … l’essere vivente è l’esecuzione di un disegno, ma di un disegno che nessuna mente ha concepito»5. Una versione che ha riscosso successo è quella del “gene egoista” (1976) di Richard Dawkins, un’idea che già si respirava nella biologia visto che pochi anni prima, nel 1970, ancora Jacob scriveva che «l’unico fine dell’essere vivente è predisporre un programma identico per la generazione successiva, cioè riprodursi … un organismo è una tappa tra ciò che fu e ciò che sarà»6.

L’elegante modello del codice genetico – uno dei più belli della scienza – era stato creato studiando il genoma dei batteri (procariota), il cui DNA è relativamente semplice, non associato a proteine. Tuttavia il dogma centrale si incrinò quando la genetica puntò il microscopio sul genoma eucariota, molto più complesso. Lente e inesorabili, le nuove scoperte cominciarono a detronizzare il gene e il genoma. Vennero identificati fenomeni nuovi e sorprendenti: si scoprirono geni che non codificano proteine – il DNA “spazzatura” – gli pseudogeni (geni che hanno perso la funzione originaria), lo splicing, ovvero il taglio e la ricucitura combinatoria di frammenti di mRNA differenti, e molti altri fenomeni che sconfessarono una corrispondenza biunivoca tra i geni e le proteine. Ma ancora prima, nel 1948, Barbara McClintock aveva scoperto che i geni “saltano” da una parte all’altra del cromosoma – i geni mobili – una scoperta sottovalutata per decenni, com’era accaduto a Mendel. Se solo fossero state lette nel loro significato genetico profondo, queste scoperte avrebbero fatto capire anzitempo che il genoma è dinamico e vivo, che si ristruttura. Dovevano trascorrere alcuni decenni, fino alla consacrazione con il premio Nobel nel 1983, prima che le sue scoperte mutassero l’idea corrente del cambiamento ereditario. Sulla scia della McClintock si sarebbe in seguito scoperto che sono frequenti i trasferimenti orizzontali di grossi pezzi di DNA, le fusioni e le simbiosi di cellule, tutti autori di alterazioni importanti del genoma, e in una singola generazione. Emergeva così un quadro ben diverso rispetto alle variazioni casuali che si accumulano nel tempo postulate dal neodarwinismo. Nella sua lectio magistralis di Stoccolma dell’8 dicembre 1983, in occasione della consegna del Nobel, la McClintock preconizzò che il genoma sarebbe risultato un organo estremamente sensibile, che controlla le proprie attività e corregge errori comuni, che percepisce eventi insoliti e che spesso reagisce ristrutturandosi.

Stabilito che i geni erano i depositari dell’informazione della vita, si doveva capire perché i diversi tipi cellulari esprimono i geni in modo differenziale pur essendo dotati di un identico corredo genetico: perché un globulo rosso produce emoglobina e una cellula nervosa serotonina? Era il problema della regolazione genica. Nel 1961 i francesi François Jacob e Jacques Monod scoprirono che il gene viene attivato da altri geni, chiamati regolatori, e da proteine. Al concetto di azione genica essi sostituirono il programma genetico, una nuova metafora informatica e semiotica, come già quelle di trascrizione, di traduzione e di codice. Ma soprattutto era la prima importante dimostrazione molecolare di epigenesi nella cellula, e al contempo un grande mutamento nella concezione del genoma: d’ora in poi il corredo dei geni non potrà più essere concepito come un mosaico di elementi discontinui e atomici bensì come un sistema organizzato che si rinnova incessantemente grazie a un metabolismo interno che conserva la struttura d’insieme.

La scoperta dei meccanismi molecolari dell’epigenesi fu il primo passo del riavvicinamento tra la genetica e l’embriologia. Esso culminò negli anni Ottanta con la scoperta dei geni che regolano a cascata altri geni nello sviluppo, come i geni omeotici e i geni selettori. Ed emerse pure che questi geni si sono conservati nell’evoluzione, aprendo un nuovo campo di studi, la biologia evolutiva dello sviluppo, meglio conosciuto come evo-devo.

Il concetto di programma genetico fu però considerato erroneo da Gerald Edelman. A metà degli anni Ottanta l’immunologo americano premio Nobel propose in sua vece un modello di sviluppo embrionale probabilistico e selettivo, oltre che epigenetico: la topobiologia. Esso proponeva una logica della cellula e dello sviluppo darwiniani. Le molecole e le cellule in questo caso non obbediscono a programmi scritti a priori ma si stabilizzano a posteriori in virtù di meccanismi selettivi operanti su popolazioni.

La biologia molecolare e cellulare aveva accumulato le prove con le quali i «ribelli dell’impero genocentrico»7 – li definisce Telmo Pievani nella prefazione di L’occhio dell’evoluzione di Susan Oyama – potevano dimostrare che «le leggi di trasmissione non hanno valore necessitante ma coevolvono nel gioco del processo evolutivo»8. Questo spazio del possibile e di libertà era stato preconizzato quarant’anni fa da Monod nel Caso e la necessità, quando parlava di «piccolo miracolo di epigenesi molecolare»9 a proposito dei filamenti polipeptidici che si ripiegano spontaneamente e in modo autonomo per raggiungere la conformazione funzionale. Egli tuttavia non riuscì a compiere la rivoluzione totale verso la libertà molecolare. Lo denunciò scrivendo che «tutto il sistema è interamente e profondamente conservatore, e assolutamente incapace di ricevere un’istruzione qualsiasi dal mondo esterno»10.

La spallata al determinismo verrà data venticinque anni dopo da altri due biologi francesi. Jean Jacques Kupiec e Pierre Sonigo nel provocatorio Né Dio né genoma sosterranno che «Il programma genetico è solamente una versione moderna della creazione»11, un retaggio della metafisica platonica e aristotelica; e che solo una teoria radicalmente probabilista, selettiva e darwiniana, dominata dal caso, può spiegare una complessità spaventosa di relazioni all’interno della cellula. Anche stavolta sono state le scoperte dei genetisti a confermare una teoria “sovversiva”. L’espressione stocastica dei geni e lo studio delle proteine intrinsecamente disordinate – fenomeni scoperti da pochi anni – confermano infatti un ruolo sempre più invadente del caso nella logica del vivente. La biologia cellulare e molecolare considera sempre più il rumore e il disordine delle molecole come una fonte di creatività e di diversità per gli esseri viventi, e non più come eccezioni da nascondere frettolosamente sotto il tappeto. Qualcuno preconizza la fine del determinismo in biologia. Vero è che per ora le due visioni ontologiche – la determinista e la probabilista – convivono. «La fine dell’inizio» commentava Collins in quel 2001, ed è in quell’anno che nasce l’era postgenomica. La sequenza del genoma, pur elegante, ci permette infatti di capire solo in parte le porzioni che codificano le proteine o gli elementi che regolano nel tempo e nello spazio l’espressione dei geni. E allora sono nati nuovi progetti, come la proteomica, la trascrittomica o l’interattomica, per capirli definitivamente. Viene studiata la realtà più dinamica del genoma, considerato non più come un insieme di istruzioni, ma come la “sceneggiatura di un film”, per usare le parole di James Watson, un film in cui – per restare nella metafora – non c’è più un unico regista ma dove tutti gli attori scrivono insieme la sceneggiatura. È un avvicinamento a un’unitarietà del vivente – la biologia sistemica – al sogno di una visione olistica della vita, ma un olismo razionale e sperimentalmente rigoroso.

 

1. Francis Collins, discorso tenuto il 9 giugno 2000 alla Scuola di Medicina dell’Università del Michigan.

2. L’epigenesi è una teoria embriologica del XVIII secolo. Secondo questa teoria l’embrione si sviluppa a partire da un germe (uovo o spermatozoo) indifferenziato: parti dell’organismo nuove per morfologia e struttura si sviluppano solo successivamente. N.d.R.

3. Scott F. Gilbert, Developmental Biology, Sunderland, Mass, 2003 (1° ed. 1985), p. 83. In Italia il testo è uscito col titolo Biologia dello sviluppo nel 1988, per i tipi di Zanichelli (ultima edizione: 2005).

4. James Watson, DNA: il segreto della vita, con Andrew Berry, Milano, Adelphi, 2004, p. 65.

5. Fraçois Jacob, La logica del vivente, Torino, Einaudi, 1971, p. 10.

6. ibidem.

7. Telmo Pievani, in Susanna Oyama, L’occhio dell’evoluzione, Roma, Giovanni Fioriti, 2004, prefazione, p. XV.

8. ibidem.

9. Jacques Monod, Il caso e la necessità, Milano, Mondadori, 1970, p. 87.

10. Ivi, p. 103.

11. Jean Jacques Kupiec e Pierre Sonigo, Né Dio né genoma. Per una nuova teoria dell’ereditarietà, Milano, Eleuthera, 2009, p. 11.

 

 

ALTRI LIBRI CITATI NELL’ARTICOLO:

Il monaco nell’orto. La straordinaria vicenda di Gregor Mendel, di Marantz Henig Robin, Milano, Garzanti, 2001.

Scott F. Gilbert, Developmental Biology, Sunderland, Mass, 2003.

Jacques Monod, Il caso e la necessità, Milano, Mondadori, 1970.

François Jacob, La logica del vivente, Torino, Einaudi, 1971.

Richard Dawkins, Il gene egoista, Milano, Mondadori, 1970.

Luigi Luca Cavalli-Sforza, Paolo Menozzi e Alberto Piazza, Storia e geografia dei geni umani, Milano, Adelphi, 1997.

Sean Carroll, Infinite forme bellissime, Torino, Codice, 2006.

Evelyn Fox Keller, Il secolo del gene, Milano, Garzanti, 2001.

Francis Crick, La folle caccia, Milano, Rizzoli, 1990.

James Watson, DNA: il segreto della vita, con Andrew Berry, Milano, Adelphi, 2004.

August Burt e Robert Trivers, Geni in conflitto, Torino, Codice, 2008.

Gerald Edelman, Topobiologia, Torino, Bollati Boringhieri, 1993.

Susana Oyama, L’occhio dell’evoluzione, Roma, Giovanni Fioriti, 2004.

Jean Jacques Kupiec e Pierre Sonigo, Né Dio né genoma, Milano, Eleuthera, 2009.

SILVIO FERRARESI biologo e dottore di ricerca in neuroscienze, si occupa di temi legati alla filosofia della biologia. Ha curato a riguardo Darwinismo neurale di Gerald Edelman per i tipi di Einaudi e La specie simbolica di Terrence Deacon per Giovanni Fioriti Editore. Ha tradotto una trentina di libri di saggistica e collabora con le riviste ‘Le Scienze’ e ‘Mente&Cervello’, per le quali ha tradotto 150 articoli. Nel 2002 gli è stato assegnato il premio Monselice per la traduzione scientifica.

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